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本指導(dǎo)原則為非無菌藥品建立基于水分活度的微生物控制策略提供指導(dǎo)。非無菌藥品的水分活度與潛在微生物生長繁殖密切相關(guān)，降低水分活度有利于防止微生物在藥品中的生長繁殖。

非無菌藥品在處方設(shè)計(jì)階段，可通過優(yōu)化處方獲得較低水分活度，降低微生物繁殖風(fēng)險(xiǎn)；在生產(chǎn)過程中，低水分活度藥品可通過評(píng)估后降低微生物限度檢查頻次，并為其他微生物污染分析評(píng)估提供參考。

1.微生物生長所需水分活度

低水分活度可用于控制由微生物導(dǎo)致的藥品變質(zhì)。通過干燥或加入糖、鹽及其他物質(zhì)的方式均可降低水分活度，從而使藥品具有一定的抑制微生物生長繁殖能力。藥品的其他屬性如較低或較高pH值、缺乏營養(yǎng)、含表面活性劑、含抑菌劑等因素均有助于抑制微生物生長繁殖。

一般情況下，不同種群微生物生長所需水分活度不同?？筛鶕?jù)革蘭陰性菌、革蘭陽性菌、細(xì)菌芽孢、霉菌和酵母菌生長所需水分活度差異，建立合理的微生物限度檢查和控制策略。如水分活度低于0.950.91，銅綠假單胞菌、大腸埃希菌和沙門菌在藥品中不適宜生長繁殖；水分活度低于0.86，在藥品中不適宜生長繁殖；水分活度低于0.77，黑曲霉在藥品中不適宜生長繁殖；水分活度低于0.60，耐高滲酵母和耐旱真菌在藥品中不適宜生長繁殖。代表性微生物生長所需的水分活度參考值見表1。

表1 代表性微生物生長所需的水分活度參考值

對(duì)低水分活度耐受的微生物，如梭菌屬和芽孢桿菌屬的芽孢、沙門菌和絲狀真菌等在低水分活度藥品中不適宜生長繁殖，但可能會(huì)持續(xù)存活，應(yīng)注意此類微生物對(duì)藥品安全性的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

2.非無菌藥品水分活度與微生物控制策略

不同劑型藥品的水分活度分布范圍不同，可依據(jù)藥品水分活度建立藥品微生物控制策略。表2是基于水分活度的部分非無菌化學(xué)藥品制劑微生物限度檢查推薦方案。在建立非無菌化學(xué)藥品具體品種的常規(guī)微生物控制方案時(shí)，除應(yīng)考慮水分活度外，還應(yīng)考慮原輔料、生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)工藝、藥品抑菌特性及微生物限度檢查相關(guān)歷史數(shù)據(jù)等因素的影響。表2所列“臨界水分活度”為部分非無菌化學(xué)藥品制劑代表性水分活度值，應(yīng)用時(shí)還應(yīng)測定藥品的實(shí)際水分活度，在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)上建立合理的微生物污染控制策略。

表 2 基于水分活度的部分非無菌化學(xué)藥品制劑微生物限度檢查推薦方案

水分活度低于0.60的非無菌化學(xué)藥品制劑，如片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑等固體制劑和非水溶液型制劑，由于較低的水分活度限制了污染微生物的生長繁殖， 其微生物限度檢查頻次可以通過審查藥品的歷史數(shù)據(jù)，可以根據(jù)微生物檢驗(yàn)的歷史 數(shù)據(jù)，結(jié)合原輔料、水、生產(chǎn)過程、制劑和包裝的微生物污染控制等因素合理設(shè)置 微生物限度檢查頻次。歷史數(shù)據(jù)通常包括藥品開發(fā)、擴(kuò)大生產(chǎn)、過程驗(yàn)證階段的微生物檢測數(shù)據(jù)和適宜批次日常檢驗(yàn)中微生物限度檢驗(yàn)數(shù)據(jù)，以確定藥品低微生物污 染風(fēng)險(xiǎn)的特性。

低水分活度生物負(fù)載的非無菌化學(xué)藥品制劑可采用本指導(dǎo)原則設(shè)置合理的日常微生物污染控制方案。經(jīng)全面的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定為低微生物污染風(fēng)險(xiǎn)的非無菌化學(xué)藥品制劑，適當(dāng)減少微生物限度檢查頻次；高水分活度的非無菌水溶液型制劑，微生物污染和增殖風(fēng)險(xiǎn)較高，應(yīng)評(píng)估潛在的高風(fēng)險(xiǎn)污染微生物，對(duì)微生物檢查頻次和內(nèi)容進(jìn)行嚴(yán) 格控制，必要時(shí)需增加微生物限度檢查頻次。

水分活度還可用于某些劑型藥品的處方優(yōu)化。如非無菌液體制劑和外用制劑研發(fā)階段的處方篩選，可通過調(diào)節(jié)水分活度提高處方體系的抑菌效力；多劑量包裝藥品可通過調(diào)節(jié)氯化鈉、蔗糖、乙醇、丙二醇或甘油的處方用量降低藥品水分活度，提高體系抑菌效力。

3.水分活度測定

水分活度測定可采用物理或化學(xué)方法，常用的方法有儀器測定法（露點(diǎn)/冷面鏡 法、電子濕度計(jì)法或采用其他技術(shù)的儀器方法）和相對(duì)平衡濕度法。樣品的處理方式會(huì)影響某些藥品的測定結(jié)果，應(yīng)根據(jù)測定目的選擇適宜的儀器設(shè)備。使用 露點(diǎn)/ 冷面鏡法或其他技術(shù)的儀器測定法進(jìn)行水分活度測定時(shí)，應(yīng)對(duì)儀器進(jìn)行驗(yàn)證和校準(zhǔn)，評(píng)價(jià)儀器的適用性。表 3 列出了 25℃常用的標(biāo)準(zhǔn)飽和鹽溶液的水分活度值，用于儀器的驗(yàn)證和校準(zhǔn)。

表 3 用于校準(zhǔn)水分活度測定儀器的常用標(biāo)準(zhǔn)飽和鹽溶液（25℃)

注：“wt%”為“質(zhì)量百分比濃度”，用來表達(dá)單位質(zhì)量的溶液中含有某物質(zhì)的百分比。

附錄：水分活度概念

水分活度（water activity），aw ，是相同溫度下藥品水蒸汽壓（P）與純水蒸汽壓（P0 ）的比值。它在數(shù)值上等于封閉系統(tǒng)中由藥品產(chǎn)生的平衡相對(duì)濕度（ERH）的1/100。平衡相對(duì)濕度可通過測量蒸汽壓或露點(diǎn)的方法直接測定， 也可通過傳感器間接測定。

水分活度和平衡相對(duì)濕度之間的關(guān)系由以下等式表示：

aw= P/P0 ，ERH(%) = aw ×100

水分活度是物理化學(xué)術(shù)語，反映藥品中水的能量狀態(tài)，表示水與藥品成分之間結(jié)合的緊密程度，數(shù)值介于 0～1。

水分活度與水分含量概念不同，水分活度與水分含量的關(guān)系可用吸附-解吸附等溫線（moisture sorption-desorption isotherms）表示，它是指恒定溫度下，非無菌制劑水分含量與水分活度的關(guān)系曲線。，吸附-解吸附等溫線用于研究非無菌藥品水分與固體之間相互作用關(guān)系，比較不同的非無菌制劑吸濕特性的差異，評(píng)價(jià)預(yù)測影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵水分活度的有力工具。